¿ ALZHEIMER GENÉTICA O ESPORÁDICA?

El conocimiento sobre la enfermedad de Alzheimer se basa principalmente en las formas familiares de la enfermedad, de aparición poco frecuente. Los análisis del genoma proporcionan ahora variantes genéticas de la forma esporádica, más habitual: un rayo de esperanza para un diagnóstico más preciso y nuevas terapias.

 

Se distinguen dos formas principales de la enfermedad de Alzheimer: la forma familiar, poco habitual y determinada genéticamente, y la forma no familiar o esporádica, que afecta a más del 95% de los pacientes de demencia de Alzheimer. Se han descrito mutaciones relevantes de tres genes para la forma familiar: el gen de la proteína precursora amiloidea (APP) y los genes de la presenilina 1 (PS1) y la presenilina 2 (PS2).
Casi todos los pacientes con mutaciones en uno de estos tres genes desarrollan la enfermedad entre los 30 y los 60 años de edad. Además, existen variantes genéticas asociadas a un riesgo más elevado para la enfermedad de Alzheimer. La más conocida es una variante del gen responsable de la apolipoproteína E (APOE). Existen tres variantes comunes de este gen: APO-e2, APO-e3 y APO-e4. Alrededor del 15% de la población es portadora de alelos APO-e4. Hasta dos terceras partes de los pacientes con una enfermedad de Alzheimer diagnosticada clínicamente son APO-e4 positivos. En cambio, entre la población sana este porcentaje ronda el 10%.
Sin embargo, de acuerdo con un estudio recientemente publicado en Archives of Neurology, la APO-e4 en especial no sólo se detecta en pacientes con Alzheimer, sino también en los enfermos de otras enfermedades neurodegenerativas que están asociadas o pudieran estar asociadas con la demencia, como por ejemplo la enfermedad de Parkinson o la demencia de cuerpos de Lewy.

neurona

NO TODOS LOS ALZHEIMER SON IGUALES

Gran parte de nuestras concepciones sobre el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer se basan en los resultados de las investigaciones realizadas en las formas tempranas de la enfermedad, poco frecuentes y determinadas por mutaciones genéticas. Esto se aplica en especial al concepto de la patogénesis amiloide. Sin embargo, no se sabe hasta qué punto existe concordancia entre la fisiopatología de las formas menos frecuentes de Alzheimer y la variante esporádica, mucho más frecuente y genéticamente mucho más compleja. Según el profesor Harald Hampel (de la Universidad de Fráncfort del Meno) y su colaborador, el Dr. Simone Lista (Nature Reviews Neurology), ambos expertos en Alzheimer, la enfermedad “se está convirtiendo en una epidemia extremadamente peligrosa en todo el mundo”.
Por otra parte, la forma no familiar de la enfermedad de Alzheimer probablemente no sea una enfermedad homogénea, pues los individuos no sólo presentan enormes diferencias genéticas entre sí, sino que a lo largo de su vida se encuentran expuestos a numerosas influencias ambientales y tienen estilos de vida muy diversos que influyen sobre el genoma. De modo que, según explican Hampel y Lista, se puede suponer la existencia de varios subtipos genéticos y biológicos de la enfermedad esporádica de Alzheimer. Esto podría tener como consecuencia, por un lado, la existencia de perfiles diferenciados de biomarcadores, y por otro, la necesidad de desarrollar un concepto terapéutico individual o personalizado, tal como ocurre con la oncología.

 

RARAS PERO POTENTES: NUEVAS VARIANTES GENÉTICAS DEL ALZHEIMER

En este contexto, el número creciente de hallazgos procedentes de los llamados “estudios de asociación del genoma completo” sobre la forma esporádica (no familiar) de la enfermedad de Alzheimer adquieren cada vez más importancia. Ya en 2011, un equipo internacional de investigación en el que participaron científicos alemanes (como Hampel, Jens Wiltfang, de Essen, y Johannes Kornhuber, de Ulm) fue capaz de identificar cinco variantes de riesgo nuevas y “conclusivas” asociadas a la enfermedad de Alzheimer (Nature Genetics). Y algunos estudios recientes, que buscaban descubrir variantes menos comunes pero muy activas, revelan efectivamente que, en esta forma de la enfermedad, no sólo existen variantes genéticas raras con un impacto relativamente bajo en la patogénesis, sino también algunas asociadas a “efectos” relativamente potentes.
Un ejemplo de una de estas variantes poco frecuentes pero “potentes” es la descubierta (Nature) por el equipo conducido por el profesor Kári Stefánsson, director de la empresa Decode Genetics. Lo especial del descubrimiento del genetista islandés: se trataba de una mutación puntual del gen para la proteína precursora amiloidea (APP), que no va asociada a un aumento, sino a una disminución del riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Según las investigaciones de Stefánsson y sus colaboradores, los portadores de la mutación no sólo presentan mayores posibilidades de alcanzar una edad avanzada, sino que la probabilidad de alcanzar los 85 años sin que se les diagnostique Alzheimer es incluso significativamente mayor. No obstante, esta mutación puntual es extremadamente rara: en el estudio, realizado con 1795 islandeses, se obtuvo un índice del 0,13% en los enfermos de Alzheimer y del 0,62% en los ancianos que no presentaban la patología.

 

UN NUEVO GEN CON RIESGO DE ALZHEIMER

Hace cuestión de unas semanas, dos equipos internacionales dirigidos por Stefánsson, Harald Hampel (de la Universidad Goethe, de Fráncfort del Meno) y John Hardy (del londinense University College) descubrieron otra variante genética rara pero “potente”, asociada esta vez a un a mayor riesgo de Alzheimer. Los dos estudios fueron publicados simultáneamente en el New England Journal of Medicine.La nueva variante consiste en la mutación del gen responsable de la síntesis de un receptor celular específico (TREM2). En el cerebro, este receptor se encuentra sobre todo en las células microgliales, que al activarse participan en la fagocitosis de los restos celulares y las amiloides. Las células microgliales también pueden promover la producción de citoquinas pro-inflamatorias (como el factor de necrosis cerebral) o evolucionar hasta convertirse en células presentadoras de antígeno, lo que tal vez podría generar una respuesta inmune. Esta variante genética también se basa en una mutación puntual. Como el receptor fisiológico TREM2 participa en la fagocitosis (de bacterias y placas amiloides tóxicas, entre otros), podría ser que un receptor defectuoso ocasionara un transporte alterado de estos productos neurotóxicos.

El equipo de Hampel y Stefánsson analizó el genoma de una población relativamente homogénea (constituida por 2261 islandeses), mientras que el equipo del profesor John Hardy, con fines comparativos, analizó a una población probablemente más heterogénea formada por casi 1000 enfermos de Alzheimer y 1004 voluntarios sanos procedentes de los EEUU, Noruega, Holanda y Alemania. Además, Hardy y sus colaboradores examinaron tejido cerebral de pacientes de Alzheimer fallecidos y la expresión del gen TREM2 en ratones modificados genéticamente.

La mutación TREM2 también es extremadamente poco frecuente. El genoma de un 2% de los pacientes de Alzheimer estudiados por Hardy y colaboradores la contenían, mientras que en la población sana ni siquiera se alcanzó el 0,4%. En el estudio islandés, 0,63% de los sujetos estudiados poseían el alelo de riesgo, pero los sujetos portadores manifestaban un riesgo de Alzheimer casi tres veces más alto al compararlo con los sujetos no portadores de al menos 85 años de edad. Este incremento del riesgo se corresponde aproximadamente con el factor de riesgo que corresponde al alelo ApoE-e4 (factor de 3,08). Sin embargo, su incidencia en la población islandesa (alrededor del 17%) es mucho más elevada. Cálculos posteriores también proporcionan evidencias de que las personas con la nueva variante genética enferman de Alzheimer antes que los sujetos no portadores. Además, según afirman los autores, los análisis demuestran que el rendimiento cognitivo de los portadores entre 80 y 100 años de edad es peor que el de los no portadores de la misma edad.Los resultados de ambos equipos apoyan las conclusiones de numerosos estudios precedentes, según las cuales los procesos inflamatorios e inmunológicos desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Según Harald Hampel, los estudios (en línea con otros trabajos anteriores) muestran que seguramente resultaría útil considerar los procesos inflamatorios en el cerebro, tanto en la búsqueda de nuevos indicadores diagnósticos (es decir, biomarcadores) como de nuevas terapias contra el Alzheimer. Este científico ya reportó en el estudio previamente citado de 2011 en Nature Genetics que los procesos inflamatorios o inmunológicos desempeñan un papel preponderante en la formación del Alzheimer.

En su análisis del genoma de casi 60.000 personas (de las cuales unas 20.000 eran pacientes de Alzheimer), los investigadores encontraron cinco genes de riesgo (ABCA7, MS4A, EPHA1, CD33, CD2AP), cuyos productos proteicos están involucrados (entre otras cosas) en los procesos de transporte celular, en la regulación de procesos inflamatorios e inmunológicos y también en el metabolismo de los lípidos. Los análisis genómicos actuales serían, según explica el investigador del Alzheimer, “por así decirlo la continuación lógica de los análisis genómicos previos, con el objetivo a mediano plazo de describir en su totalidad el complejísimo perfil genético de la enfermedad de Alzheimer”.

 

¿Y LAS CONSECUENCIAS?

Una posible consecuencia de estos hallazgos es el refuerzo del argumento según el cual no sólo deberían desarrollarse terapias contra la beta-amiloide o las fibrillas tau; tal vez sea preciso “jugar a dos o más bandas”. Por ejemplo, desde hace algún tiempo se buscan estrategias antiinflamatorias eficaces. Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos con sustancias antiinflamatorias (como por ejemplo AINEs o estatinas) han sido decepcionantes (Agnes Flöel (Edit.): Alzheimer – unabwendbares Schicksal? Schattauer-Verlag, Stuttgart 2012). Por otro lado, todavía está por verse si un preparado de inmunoglobulina ya disponible, sobre el que se presentaron los datos de un estudio con 24 pacientes en el congreso Alzheimer‘s Association (realizado en Vancouver), cumple con lo esperado.Lo mismo se aplica a un enfoque recientemente expuesto por investigadores de la Charité y de la Universidad de Zúrich en Nature Medicine. Los equipos dirigidos por los profesores Frank Heppner (Departamento de Neuropatología de la Charité) y Burkhard Becher (Departamento de Inmunología Experimental de la Universidad de Zúrich) han señalado que, en un modelo de ratón, la acumulación de placas de la enfermedad de Alzheimer se reduce cuando se emplean anticuerpos contra una molécula (p40) de dos citoquinas: las interleucinas 12 y 23, producidas por la microglía.

Otros estudios revelaron que esta terapia de anticuerpos contra las citoquinas mitigaba los déficits cognitivos en animales ya enfermos de Alzheimer. Heppner y Becher no asumen que las interleucinas 12 y 23 desempeñen un papel causal en la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, se da por seguro que la beta-amiloide induce procesos inflamatorios. Y aunque la relevancia de la molécula p40 todavía está por determinar, los científicos creen que ya se justifica un examen de este enfoque mediante estudios realizados con humanos.

 

NO HAY NECESIDAD DE UN ANÁLISIS PERSONALIZADO DEL GENOMA

Una cosa está clara: no hay necesidad de secuenciar el genoma propio con el fin de averiguar si se posee un riesgo elevado o bajo de Alzheimer. Porque, ¿qué debería o podría hacer una persona sana al recibir la información de que su riesgo personal de Alzheimer es un tanto por ciento más alto o más bajo? Todavía no se conocen ni una terapia ampliamente aceptada ni ninguna forma de prevención con la que dicho riesgo pudiera reducirse. Y un riesgo bajo tampoco constituye ningún salvoconducto que pudiera justificar un estilo de vida propicio para la demencia y que a la vez pusiera en peligro al corazón, sin ejercicio físico y una dieta razonablemente saludable, de modo que la presión arterial, el peso y el metabolismo permanezcan en equilibrio.
Además, otra cosa está clara: los resultados actuales de los análisis genómicos refuerzan la opinión de que la enfermedad de Alzheimer esporádica es una patología cuya genética resulta sumamente compleja y que se divide en varios subtipos (Nature Reviews Neurology). Hasta que no se conozcan todas sus facetas, la “caza” de nuevas variantes genéticas deberá continuar. Al menos ya hace tiempo que ha comenzado, y su trascendencia es enorme.

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